Si bien anteriormente Enrique IV "el Impotente" había ya mandado construir otro monasterio de jerónimos a orillas del rio Manzanares en 1463, y poco después, en 1470 había dotado a la congregación de prebendas y privilegio para recaudar impuestos, es algo después a finales del siglo XV cuando los Reyes Católicos ordenan la construcción en Madrid de un monasterio de frailes jerónimos que sirviera de aposento a la Familia Real en sus estancias en la villa. Este monasterio San Jerónimo se realizó en estilo gótico muy tardío con influencia renacentista.

En el siglo XVI, Felipe II amplía el llamado Cuarto Real, unos aposentos destinados al alojamiento de los monarcas y que sería germen del futuro Palacio del Buen Retiro que crecería junto San Jerónimo "el Real". El Cuarto Real estaba junto al lado del Evangelio del presbiterio, de tal suerte que el rey podía escuchar misa desde su dormitorio, costumbre que también es patente en el diseño y distribución del Monasterio de El Escorial.